A maioria dos antibióticos disponíveis no mercado hoje vem da década de 80, a chamada era de ouro da antibioticoterapia. Atualmente, estamos experimentando uma enorme desproporção entre a demanda por novos medicamentos e sua oferta. Enquanto isso, de acordo com a OMS, a era pós-antibiótico está apenas começando. Conversamos com o prof. dr.hab. med. Valéria Hryniewicz.
- Todos os anos, infecções por bactérias resistentes a antibióticos causam aprox. 700 mil. mortes em todo o mundo
- “O uso inadequado e excessivo de antibióticos fez com que o percentual de cepas resistentes aumentasse gradativamente, assumindo um caráter de avalanche desde o final do século passado” – diz Profa. Waleria Hryniewicz
- Cientistas suecos de bactérias de grande importância em infecções humanas, como Pseudomonas aeruginosa e Salmonella enterica, descobriram recentemente o chamado gene gar, que determina a resistência a um dos mais novos antibióticos – a plasomicina
- De acordo com o prof. Hryniewicz na Polônia é o problema mais grave no campo da medicina de infecções Carbapenemase do tipo Nova Deli (NDM), bem como KPC e OXA-48
Monika Zieleniewska, Medonet: Parece que estamos correndo contra as bactérias. Por um lado, estamos introduzindo uma nova geração de antibióticos com um espectro de ação cada vez mais amplo e, por outro lado, mais e mais microrganismos estão se tornando resistentes a eles…
Profa. Waleria Hryniewicz: Infelizmente, essa corrida é vencida pelas bactérias, o que pode significar o início de uma era pós-antibióticos para a medicina. O termo foi usado pela primeira vez no “Relatório de Resistência aos Antibióticos” publicado pela OMS em 2014. O documento enfatiza que agora, até infecções leves podem ser fatais e não é uma fantasia apocalíptica, mas uma imagem real.
Só na União Europeia, houve 2015 empregos em 33. mortes devido a infecções por microrganismos multirresistentes para as quais não havia terapia eficaz. Na Polônia, o número desses casos foi estimado em cerca de 2200. No entanto, o Centro Americano de Prevenção e Controle de Infecções (CDC) em Atlanta informou recentemente que nos EUA devido a infecções semelhantes a cada 15 minutos. o paciente morre. De acordo com as estimativas dos autores do relatório elaborado pela equipe do eminente economista britânico J. O'Neill, todos os anos no mundo as infecções resistentes aos antibióticos causam aprox. 700 mil. mortes.
- Leia também: Os antibióticos param de funcionar. Não haverá drogas para superbactérias em breve?
Como os cientistas explicam a crise dos antibióticos?
A riqueza desse grupo de drogas diminuiu nossa vigilância. Na maioria dos casos, cepas resistentes foram isoladas com a introdução de um novo antibiótico, mas esse fenômeno foi inicialmente marginal. Mas isso significava que os micróbios sabiam como se defender. Devido ao uso inadequado e excessivo de antibióticos, a porcentagem de cepas resistentes aumentou gradativamente, assumindo um caráter de avalanche desde o final do século passado.. Enquanto isso, novos antibióticos foram introduzidos esporadicamente, então havia uma enorme desproporção entre a demanda, ou seja, a demanda por novos medicamentos e sua oferta. Se as medidas apropriadas não forem tomadas imediatamente, as mortes globais por resistência a antibióticos podem chegar a 2050 milhões por ano em 10.
Por que o uso excessivo de antibióticos é prejudicial?
Devemos lidar com esta questão em pelo menos três aspectos. A primeira está diretamente relacionada à ação de um antibiótico em humanos. Lembre-se que qualquer medicamento pode causar efeitos colaterais. Eles podem ser leves, por exemplo, náuseas, sentir-se pior, mas também podem causar reações com risco de vida, como choque anafilático, dano hepático agudo ou problemas cardíacos.
Além disso, o antibiótico perturba a nossa flora bacteriana natural que, ao salvaguardar o equilíbrio biológico, impede a multiplicação excessiva de microrganismos nocivos (por exemplo, Clostridioides difficile, fungos), incluindo os resistentes aos antibióticos.
O terceiro efeito negativo de tomar antibióticos é a geração de resistência entre nossa flora chamada normal e amigável, que pode transmiti-la a bactérias capazes de causar infecções graves. Sabemos que a resistência pneumocócica à penicilina – importante agente causador de infecções humanas – veio do estreptococo oral, que é comum a todos nós sem nos prejudicar. Por outro lado, a infecção por doença pneumocócica resistente representa um sério problema terapêutico e epidemiológico. Existem muitos exemplos de transferência interespecífica de genes de resistência, e quanto mais antibióticos usamos, mais eficiente é esse processo.
- Veja também: Antibióticos comumente usados podem causar problemas cardíacos
Como as bactérias desenvolvem resistência aos antibióticos comumente usados e quanta ameaça isso representa para nós?
Os mecanismos de resistência aos antibióticos na natureza existem há séculos, mesmo antes de sua descoberta para a medicina. Microrganismos que produzem antibióticos devem se defender de seus efeitos e, para não morrerem de seu próprio produto, têm genes de resistência. Além disso, eles são capazes de usar mecanismos fisiológicos existentes para combater os antibióticos: criar novas estruturas que permitem a sobrevivência e também iniciar vias bioquímicas alternativas se o medicamento for bloqueado naturalmente.
Eles ativam várias estratégias de defesa, por exemplo, bombear o antibiótico, impedi-lo de entrar na célula ou desativá-lo com várias enzimas modificadoras ou hidrolisantes. Um excelente exemplo são as beta-lactamases muito difundidas que hidrolisam os grupos mais importantes de antibióticos, como penicilinas, cefalosporinas ou carbapenêmicos.
Está provado que a taxa de emergência e disseminação de bactérias resistentes depende do nível e padrão de consumo de antibióticos. Em países com políticas antibióticas restritivas, a resistência é mantida em um nível baixo. Este grupo inclui, por exemplo, os países escandinavos.
O que significa o termo “superbactérias”?
As bactérias são multirresistentes, ou seja, não são suscetíveis aos medicamentos de primeira linha ou mesmo de segunda linha, ou seja, os mais eficazes e seguros, muitas vezes resistentes a todos os medicamentos disponíveis. O termo foi originalmente aplicado a cepas de staphylococcus aureus insensíveis à meticilina e à vancomicina. Atualmente, é usado para descrever cepas de várias espécies que apresentam resistência a vários antibióticos.
E os patógenos de alarme?
Os patógenos de alarme são superbactérias e seus números estão aumentando constantemente. Detectá-los em um paciente deve acionar um alarme e implementar medidas particularmente restritivas que impedirão sua disseminação. Patógenos de alerta apresentam um dos maiores desafios médicos hojeIsso se deve tanto a limitações significativas das possibilidades terapêuticas quanto ao aumento das características epidêmicas.
Diagnósticos microbiológicos confiáveis, equipes de controle de infecção funcionando adequadamente e serviços epidemiológicos desempenham um papel importante na limitação da disseminação dessas cepas. Há três anos, a OMS, com base em uma análise da resistência aos antibióticos nos estados membros, dividiu as espécies bacterianas multirresistentes em três grupos, dependendo da urgência de introduzir novos antibióticos eficazes.
O grupo criticamente importante inclui sticks intestinais, como Klebsiella pneumoniae e Escherichia coli, e Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa, que são cada vez mais resistentes aos medicamentos de último recurso. Há também um Mycobacterium tuberculosis resistente à rifampicina. Os dois grupos seguintes incluíram, entre outros estafilococos multirresistentes, Helicobacter pylori, gonococos, bem como Salmonella spp. e pneumococos.
A informação que as bactérias responsáveis por infecções fora do hospital estão nesta lista. A ampla resistência a antibióticos entre esses patógenos pode significar que os pacientes infectados devem ser encaminhados para tratamento hospitalar. No entanto, mesmo em instituições médicas, a escolha da terapia eficaz é limitada. Os americanos incluíram os gonococos no primeiro grupo não apenas por sua multirresistência, mas também por sua via de disseminação extremamente eficaz. Então, vamos tratar gonorreia no hospital em breve?
- Leia também: Doenças sexualmente transmissíveis graves
Cientistas suecos descobriram bactérias na Índia que contêm um gene de resistência a antibióticos, o chamado gen gar. O que é e como podemos usar esse conhecimento?
A detecção de um novo gene gar está associada ao desenvolvimento da chamada metagenômica ambiental, ou seja, o estudo de todo o DNA obtido de ambientes naturais, que também permite identificar microrganismos que não podemos cultivar em laboratório. A descoberta do gene gar é muito preocupante porque determina resistência a um dos mais novos antibióticos – plazomicina – registrado no ano passado.
Grandes esperanças foram colocadas nele porque era altamente ativo contra cepas bacterianas resistentes às drogas mais antigas deste grupo (gentamicina e amicacina). Outra má notícia é que esse gene está localizado em um elemento genético móvel chamado integron e pode se espalhar horizontalmente e, portanto, com muita eficiência, entre diferentes espécies bacterianas, mesmo na presença de plasomicina.
O gene gar foi isolado de bactérias de grande importância em infecções humanas, como Pseudomonas aeruginosa e Salmonella enterica. A pesquisa na Índia dizia respeito ao material coletado no fundo de um rio para o qual o esgoto era despejado. Eles mostraram a disseminação generalizada de genes de resistência no meio ambiente por meio de atividades humanas irresponsáveis. Portanto, vários países já estão considerando desinfetar as águas residuais antes de serem lançadas no meio ambiente. Pesquisadores suecos também enfatizam a importância de detectar genes de resistência no ambiente na fase inicial de introdução de qualquer novo antibiótico, e mesmo antes de serem adquiridos por microrganismos.
- Leia mais: Cientistas da Universidade de Gotemburgo notaram que um gene anteriormente desconhecido para resistência a antibióticos se espalhou
Parece que – como no caso dos vírus – devemos ter cuidado com a quebra de barreiras ecológicas e turismo intercontinental.
Não só o turismo, mas também vários desastres naturais, como terremotos, tsunamis e guerras. Quando se trata de quebrar a barreira ecológica por bactérias, um bom exemplo é o rápido aumento da presença de Acinetobacter baumannii em nossa zona climática.
Tem a ver com a Primeira Guerra do Golfo, de onde foi trazida para a Europa e os EUA, provavelmente por soldados que retornaram. Ali encontrou excelentes condições de vida, especialmente no contexto do aquecimento global. É um microrganismo ambiental e, portanto, dotado de muitos mecanismos diferentes que lhe permitem sobreviver e se multiplicar. São, por exemplo, resistência a antibióticos, a sais, incluindo metais pesados, e à sobrevivência em condições de alta umidade. Acinetobacter baumannii é um dos mais graves problemas de infecções hospitalares no mundo atual.
No entanto, gostaria de prestar especial atenção à epidemia, ou melhor, a uma pandemia, que muitas vezes escapa à nossa atenção. É a disseminação de cepas bacterianas multirresistentes, bem como a disseminação horizontal de determinantes de resistência (genes). A resistência surge através de mutações no DNA cromossômico, mas também é adquirido graças à transferência horizontal de genes de resistência, por exemplo, em transposons e plasmídeos de conjugação, e a aquisição de resistência como resultado de transformação genética. É especialmente eficaz em ambientes onde os antibióticos são amplamente utilizados e abusados.
No que diz respeito à contribuição do turismo e das longas viagens para a propagação da resistência, o mais espetacular é a disseminação de cepas de bastonetes intestinais produtoras de carbapenemases capazes de hidrolisar todos os antibióticos beta-lactâmicos, incluindo os carbapenêmicos, um grupo de medicamentos particularmente importante no tratamento de doenças graves infecções.
Na Polônia, a mais comum é a carbapenemase do tipo NewDelhi (NDM), bem como KPC e OXA-48. Eles provavelmente nos foram trazidos da Índia, EUA e Norte da África, respectivamente. Essas cepas também possuem genes de resistência a vários outros antibióticos, o que limita significativamente as opções terapêuticas, classificando-as como patógenos de alarme. Este é certamente o problema mais grave no campo da medicina de infecções na Polônia, e o número de casos de infecções e portadores confirmados pelo Centro Nacional de Referência para Susceptibilidade Antimicrobiana já ultrapassou 10.
- Leia mais: Na Polônia, há uma avalanche de pessoas infectadas com a bactéria mortal de Nova Délhi. A maioria dos antibióticos não funciona para ela
De acordo com a literatura médica, mais da metade dos pacientes não são salvos em infecções sanguíneas causadas pelos bacilos intestinais que produzem carbapenemases. Embora novos antibióticos ativos contra cepas produtoras de carbapenemases tenham sido introduzidos, ainda não temos nenhum antibiótico eficaz no tratamento da NDM.
Vários estudos foram publicados mostrando que nosso trato digestivo é facilmente colonizado por microorganismos locais durante viagens intercontinentais. Se as bactérias resistentes são comuns lá, nós as importamos para onde moramos e elas ficam conosco por várias semanas. Além disso, quando tomamos antibióticos resistentes a eles, aumenta o risco de sua disseminação.
Muitos dos genes de resistência identificados nas bactérias responsáveis por infecções humanas são derivados de microrganismos ambientais e zoonóticos. Assim, foi recentemente descrita uma pandemia de um plasmídeo portador do gene de resistência à colistina (mcr-1), que se espalhou em cepas de Enterobacterales em cinco continentes em um ano. Foi originalmente isolado de porcos na China, depois em aves e produtos alimentícios.
Recentemente, muito se tem falado sobre a halicina, um antibiótico inventado pela inteligência artificial. Os computadores estão efetivamente substituindo as pessoas no desenvolvimento de novos medicamentos?
Procurar drogas com as propriedades esperadas usando inteligência artificial parece não só interessante, mas também muito desejável. Talvez isso lhe desse uma chance de obter as drogas ideais? Antibióticos que nenhum microrganismo pode resistir? Com a ajuda dos modelos computacionais criados, é possível testar milhões de compostos químicos em pouco tempo e selecionar os mais promissores em termos de atividade antibacteriana.
Apenas um “descoberto” o novo antibiótico é a halicina, que deve seu nome ao computador HAL 9000 do filme “2001: Uma Odisseia no Espaço”. Os estudos de sua atividade in vitro contra a cepa multirresistente Acinetobacter baumannii são otimistas, mas não funciona contra Pseudomonas aeruginosa – outro importante patógeno hospitalar. Observamos cada vez mais propostas de potenciais medicamentos obtidos pelo método acima, o que permite encurtar a primeira fase do seu desenvolvimento. Infelizmente, ainda há estudos em animais e humanos a serem realizados para determinar a segurança e eficácia das novas drogas em condições reais de infecção.
- Leia também: É fácil pegar a doença... em um hospital. O que você pode se infectar?
Iremos, portanto, confiar a tarefa de criar novos antibióticos a computadores devidamente programados no futuro?
Isso já está acontecendo parcialmente. Temos enormes bibliotecas de diversos compostos com propriedades e mecanismos de ação conhecidos. Sabemos que concentração, dependendo da dose, atingem nos tecidos. Conhecemos suas características químicas, físicas e biológicas, incluindo toxicidade. No caso de medicamentos antimicrobianos, devemos nos esforçar para entender completamente as características biológicas do microrganismo para o qual queremos desenvolver um medicamento eficaz. Precisamos conhecer o mecanismo de causar lesões e fatores de virulência.
Por exemplo, se uma toxina for responsável por seus sintomas, a droga deve suprimir sua produção. No caso de bactérias multirresistentes, é preciso conhecer os mecanismos de resistência, e se resultarem da produção de uma enzima que hidrolisa o antibiótico, procuramos seus inibidores. Quando uma alteração do receptor cria o mecanismo de resistência, precisamos encontrar um que tenha afinidade por ele.
Talvez devêssemos também desenvolver tecnologias para o projeto de antibióticos “sob medida”, adaptados às necessidades de pessoas específicas ou a cepas específicas de bactérias?
Seria ótimo, mas... no momento, na primeira fase do tratamento de uma infecção, geralmente não sabemos o fator etiológico (causador da doença), então iniciamos a terapia com um medicamento de amplo espectro de ação. Uma espécie bacteriana é geralmente responsável por muitas doenças que ocorrem em diferentes tecidos de diferentes sistemas. Tomemos como exemplo o estafilococo dourado, que causa, entre outras, infecções de pele, pneumonia, sepse. Mas estreptococos piogênicos e Escherichia coli também são responsáveis pelas mesmas infecções.
Só depois de receber o resultado da cultura do laboratório microbiológico, que vai dizer não só qual o microrganismo causador da infecção, mas também qual é a sua suscetibilidade ao fármaco, permite escolher um antibiótico “à medida” das suas necessidades. Observe também que uma infecção causada pelo mesmo patógeno em outra parte do nosso corpo pode exigir um medicamento diferenteporque a eficácia da terapia depende de sua concentração no local da infecção e, claro, da sensibilidade do fator etiológico. Precisamos urgentemente de novos antibióticos, tanto de amplo espectro, quando o fator etiológico é desconhecido (terapia empírica) quanto estreitos, quando já temos resultado de exame microbiológico (terapia direcionada).
E quanto à pesquisa sobre probióticos personalizados que protegerão adequadamente nosso microbioma?
Até agora, não conseguimos construir probióticos com as características desejadas, ainda sabemos muito pouco sobre nosso microbioma e sua imagem na saúde e na doença. É extremamente diverso, complicado e os métodos de criação clássica não nos permitem entendê-lo completamente. Espero que os estudos metagenômicos cada vez mais realizados do trato gastrointestinal forneçam informações importantes que permitirão intervenções corretivas direcionadas no microbioma.
Talvez você também precise pensar em outras opções de tratamento para infecções bacterianas que eliminem antibióticos?
Devemos lembrar que a definição moderna de antibiótico difere da original, ou seja, apenas o produto do metabolismo microbiano. Para facilitar, Atualmente, consideramos antibióticos todos os medicamentos antibacterianos, incluindo os sintéticos, como linezolida ou fluoroquinolonas. Estamos procurando as propriedades antibacterianas de medicamentos usados em outras doenças. No entanto, surge a pergunta: você deve desistir de sua disposição nas indicações originais? Caso contrário, provavelmente geraremos resistência a eles rapidamente.
Houve muitas discussões e ensaios de pesquisa sobre uma abordagem diferente para a luta contra infecções do que antes. Claro, a maneira mais eficaz é desenvolver vacinas. No entanto, com uma variedade tão grande de micróbios, isso não é possível devido às limitações do nosso conhecimento dos mecanismos patogênicos, bem como por razões técnicas e de custo-benefício. Nós nos esforçamos para reduzir sua patogenicidade, por exemplo, limitando a produção de toxinas e enzimas importantes na patogênese da infecção ou privando-os da possibilidade de colonização dos tecidos, que geralmente é o primeiro estágio da infecção. Queremos que eles coexistam pacificamente conosco.
____________________
Prof. Dr. hab. med. Waleria Hryniewicz é especialista na área de microbiologia médica. Ela chefiou o Departamento de Epidemiologia e Microbiologia Clínica do Instituto Nacional de Medicamentos. É presidente do Programa Nacional de Proteção Antibiótica e, até 2018, foi consultora nacional na área de microbiologia médica.
O conselho editorial recomenda:
- A humanidade ganhou sozinha a pandemia do coronavírus – entrevista com o prof. Waleria Hryniewicz
- Câncer em todas as famílias. Entrevista com o prof. Szczylik
- Homem no médico. Entrevista com a Dra. Ewa Kempisty-Jeznach, MD